文献综述丨人工智能在癌症药物研发和精准治疗中的应用

摘要

人工智能（AI）具有较强的逻辑推理能力和独立学习能力，能够模拟人脑的思维过程。机器学习等人工智能技术可以深刻优化现有的抗癌药物研究模式。但目前人工智能也有其相对的局限性。本文综述深度学习、机器学习等人工智能技术在抗癌药物研究中的发展。同时，也展望了人工智能的未来。

关键词：

人工智能、抗癌治疗、药物研发、精准治疗

引言

人工智能（AI）是指人类制造的机器所具有的智能。它是一门综合科学，包括计算机科学、控制论、神经生理学、心理学和语言学。人工智能被认为诞生于1956年的达特茅斯会议。经过几十年的蓬勃发展，AI的含义不断扩大，已成为人工神经网络、机器学习、深度学习等技术的总称。深度学习是人工智能的一个重要分支，可以从海量数据中自动提取特征。此外，深度学习可以在图像中找到人眼无法识别的信息。这对于基于图像数据的肿瘤早期诊断具有重要意义。人工智能还可以帮助诊断和治疗肿瘤。人工智能往往基于多层神经网络结构，具有较强的逻辑推理能力和学习能力，能够高度模拟人类的思维模式。像人类的大脑一样，AI可以直接做出最快最直观的判断来解决问题。不难得出结论，人工智能可以深刻优化现有的癌症研究模型。

内容概览

人工智能与抗癌药物研发

人工智能可以用来预测抗癌药物的活性或协助抗癌药物的研发。不同的癌症与相同的药物可能有不同的反应模式，高通量筛选程序的数据往往揭示了癌症细胞的基因组变异和药物活性之间的关系。Lind等人通过整合筛选数据和机器学习，开发了一个随机森林模型。该模型可以根据癌细胞基因组的突变状态预测抗癌药物的活性。Wang等人基于称为弹性网络回归的机器学习模型，开发了一种药物敏感性预测模型。机器学习模型被证明能够成功预测卵巢癌、胃癌和子宫内膜癌患者的药物敏感性。该模型预测的耐药患者包括接受他莫昔芬治疗的卵巢癌患者、接受5-FU治疗的胃癌患者和接受紫杉醇治疗的子宫内膜癌患者。所有患者预后均较差。该研究表明，人工智能在预测抗癌药物敏感性方面具有巨大的潜力。人工智能在解决癌症耐药性方面也发挥着重要作用。人工智能可以通过学习和分析大型耐药癌症的数据，快速了解癌细胞是如何对抗癌药物产生耐药性的，这有助于改善药物研发和调整药物使用（图1）。

图1 人工智能在肿瘤中的应用

（人工智能可以改善癌症成像、癌症筛查和诊断、癌症治疗和癌症药物等领域。人工智能可以促进癌症研究和临床实践。目前，人工智能在癌症领域最成熟的应用应该是癌症成像。人工智能的一些出色的性能适合医学影像的需要，两者的结合可以促进癌症研究的进展。）

人工智能与化疗

在癌症化疗领域，人工智能更关注药物与患者之间的反应。人工智能的主要应用成果包括化疗药物使用管理、化疗耐药性预测和化疗方案优化。人工智能可以完善和加速联合化疗的优化过程。在一项研究中，研究人员通过使用“CURATE.AI” （新加坡国立大学利用深度学习等技术打造的人工智能平台）成功地确定了zen-3694和恩杂鲁胺的最佳剂量，从而提高联合治疗的疗效和耐受性。聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂可用于治疗同源重组（HR）缺陷的乳腺癌细胞。Gulhan等人开发的基于深度学习的筛选系统可以检测到同源重组缺陷的癌细胞，准确率为74%，并预测哪些患者可以受益于PARP抑制剂。Dorman等人开发了一种机器学习算法，可以预测乳腺癌对化疗的耐受性。这项研究探讨了化疗药物和患者基因之间的关系，能够区分紫杉醇和吉西他滨两种化疗药物的效果。此外，有研究表明，在鼻咽癌诱导化疗的风险分层与指导方面，这种深度学习方法明显优于基于 Epstein-Barr病毒DNA的模型。这意味着深度学习方法的指导作用可以作为预测中晚期鼻咽癌单次诱导化疗的潜在指标。

人工智能与放疗

在癌症放疗过程中，人工智能技术的应用更为具体。人工智能可以帮助放射科医生绘制目标区域或自动规划治疗的放疗方案。Lin等人使用三维卷积神经网络（3D CNN）实现了鼻咽癌的自动勾画，准确率为79%，与放疗专家的准确率相当。Cha等人将深度学习与放射组学（一种从放射图像中提取图像特征的方法）相结合，构建了一个可以评估膀胱癌治疗反应的预测模型。Babier等人开发了基于深度学习技术的自动化软件，将规划放疗的时间缩短到几个小时。人工智能软件生成的治疗方案与患者的常规治疗方案相当，时间大大缩短（图2）。

图2 自动识别有危险的肿瘤和器官

（人工智能在癌症放疗中的应用主要包括癌症靶区、危险器官的划定和放疗计划的自动制定。人工智能系统可以自动实现辐射图像的智能描绘，无需人工配准、插值等操作。此外，人工智能还可以根据绘制的器官和靶区直接预测三维剂量分布，从而实现更个性化的治疗自动化。）

人工智能与免疫疗法

在癌症免疫治疗的应用中，人工智能主要侧重于评估治疗效果，帮助医生调整治疗方案。Sun等人开发了一个基于机器学习的人工智能平台，以准确预测程序性细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂的治疗效果。该平台可以有效评估对PD-1抑制剂敏感的晚期实体瘤患者的免疫治疗效果。Bulik Sullivan等人开发了一种基于人类白细胞抗原（HLA）质谱数据库的机器学习方法，可以改进癌症新抗原的识别，提高癌症免疫治疗的疗效。

人工智能减少癌症的过度治疗

Hu等人开发了一种算法，可以分析女性子宫颈的数字图像，准确识别需要治疗的癌前病变，从而减少患者的过度治疗。Bahl等人开发了一种机器学习工具，可以减少对疑似乳腺癌病变的过度治疗。该工具可以确定哪些高危乳房病变可能变成癌症，帮助医生做出正确的治疗决定，减少不必要的手术。

人工智能和临床决策支撑系统

深度学习技术使癌症治疗选择更加智能。人工智能通过对患者临床大数据的学习，为医生找到最合适的治疗方案。Printz等人开发了一种基于深度学习技术的临床决策支持系统（CDSS），可以从医疗记录中提取和评估大量临床数据，并生成癌症治疗方案。这项研究证明了人工智能技术在帮助肿瘤医生改善患者癌症治疗计划方面的重要性。

机器学习和深度学习在抗癌药物研中的应用

机器学习算法可以根据高通量筛选数据进行训练，以开发模型预测癌症细胞系和患者对新药或药物组合的反应。科学家们正在利用机器学习来生成和创建分子的逆向合成途径，从而加速药物的发现。研制新药的整个过程会产生大量的数据。机器学习为处理化学数据和创造有助于药物开发的结果提供了很好的机会。机器学习可以帮助我们在很短的时间内处理多年甚至几十年收集的数据。此外，它将帮助我们做出更明智的决定，否则必须通过预测和实验来做出这些决定。

深度学习是一种独特的机器学习算法，在许多领域都取得了最好的表现，包括药物发现。这些类型的模型具有独特的特点，可能使其更适合基于生物和化学数据的药物反应建模的复杂任务，但深度学习在药物反应预测中的应用只是最近才被探索。最近，深度学习在计算机从图像中提取信息方面取得了前所未有的进步。开发基于大规模数据集的深度学习模型已经产生了有趣的新药再利用机会。Kadurin等人的研究就是这样一个例子。他们将拮抗性自动编码器应用于NCI-60细胞系中测量的全剂量反应数据，以开发一个深度学习模型。

总结展望

人工智能在抗癌药物的开发和治疗方面做出了独特的贡献。人类受自身知识水平的限制，很难制定出最合适的治疗方案。从这个角度来看，如果医生选择不恰当的治疗，患者将错失关键的治疗机会，甚至延误患者的病情。它可以提供人类识别无法发现的重要见解和信息，并为每个癌症患者提供个性化治疗。人工智能可以加速新材料的发现，这一举措可能会大大加速抗癌药物的开发，相信人工智能将会成为未来人类癌症研究和治疗的强大推动力。我们相信，人工智能将给未来的医疗技术带来深刻的变化。

参考文献：Biomedicine & Pharmacotherapy 128 (2020) 110255, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110255.